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Nature子刊有毒细胞奥林巴斯显微镜图谱引导神经退行性变的新疗法

标签:有毒,细胞,奥林,奥林巴斯,显微,显微镜,图谱,引导  2020-4-15 9:48:10  预览次

  

在包括多发性硬化症(MS)的很多炎症和神经退行性疾病奥林巴斯显微镜中,一个共同的线索是氧化应激引起的损伤。细胞奥林巴斯显微镜产生被称为活性氧物质的有毒物质时,氧化应激就发生了,活性氧损害神经细胞奥林巴斯显微镜和身体其他细胞奥林巴斯显微镜。

在进行性多发性硬化患者中,小胶质细胞奥林巴斯显微镜被认为是氧化应激和随后对大脑造成损害的早期因素。这种氧化应激还导致很多其他疾病奥林巴斯显微镜的神经毒性,包括阿尔茨海默病奥林巴斯显微镜、帕金森病奥林巴斯显微镜、肌萎缩侧索硬化症、癫痫、中风和创伤性脑损伤。此外,氧化应激也是导致自身免疫和传染病奥林巴斯显微镜的关键因素。然而,目前扔不清楚免疫细胞奥林巴斯显微镜如何调节和启动其活性氧的产生。

如今,Gladstone研究所的研究人员确定了一个周全的毒害大脑免疫细胞奥林巴斯显微镜的分子图谱。据《Nature Immunology》报道,他们行使这一图谱确定了MS以及很多其他疾的潜在新药靶点,从而证实了这一图谱的价值。

向导这项研究的Gladstone 研究所高级研究员Katerina Akassoglou博士说:“我们如今有了一张大脑中有毒免疫细胞奥林巴斯显微镜的地图,它彻底改变了我们对疾病奥林巴斯显微镜如何发展以及如何治疗的理解。有毒免疫细胞奥林巴斯显微镜的图谱可以用来引导新药物的发现,以保护大脑免受有害免疫反应的影响。”

为了解产生氧化应激的免疫细胞奥林巴斯显微镜如何对中枢神经系统造成损伤,研究人员开发了一种名为Tox-seq的方法。Tox-seq将单细胞奥林巴斯显微镜RNA测序技术与产生氧化应激的细胞奥林巴斯显微镜选择性标记结合起来,揭示哪些基因“开”或“关”,分外是导致中枢神经系统损伤的细胞奥林巴斯显微镜。

“单细胞奥林巴斯显微镜基因表达分析对于识别组织中不同类型的细胞奥林巴斯显微镜特别很是有效,但它不能直接告诉我们细胞奥林巴斯显微镜在做什么,”博士后学者Andrew Mendiola博士诠释说,他是这项研究的第一作者之一。“因此我们开发了将基因表达与单个细胞奥林巴斯显微镜的功能联系起来的Tox-seq。”

研究小组将Tox-seq应用于MS小鼠中枢神经系统的免疫细胞奥林巴斯显微镜,揭示了哪些亚型的细胞奥林巴斯显微镜产生有毒活性氧,并表达与氧化应激相关的独特基因特性。

令人惊奇的是,Tox-seq表现,只有一个小胶质细胞奥林巴斯显微镜亚群(约占细胞奥林巴斯显微镜总数的10%)与从外周血进入大脑的免疫细胞奥林巴斯显微镜亚群引起氧化应激,紧张的是,小鼠模型中这些小胶质细胞奥林巴斯显微镜的基因表达特性与先前嫌疑对进行性多发性硬化患者造成损害的细胞奥林巴斯显微镜中观察到的模式符合。

此外信息网,Tox-seq表现了小鼠细胞奥林巴斯显微镜氧化应激相关基因表达模式,包括凝血、凝血过程的相关基因。

在很多神经退行性疾病奥林巴斯显微镜中,大脑血管变得渗漏。Akassoglou和她的研究小组先前证明,凝血因子纤维蛋白原进入大脑后,激活小胶质细胞奥林巴斯显微镜,促进活性氧的产生。

Tox-seq数据表现,毒性小胶质细胞奥林巴斯显微镜表达诱导凝血的基因。“这是我们第一次有证据注解凝血和氧化应激在大脑的统一免疫细胞奥林巴斯显微镜中起作用,”Akassoglou教授说。“这是一个恶性循环。”

接下来,科学家们探索了如何应用Tox-seq效果来确定对抗中枢神经系统氧化应激的策略。

首先,他们使用高通量筛选技术测试了1907种药归天学物质(或称“化合物”)克制凝血蛋白纤维蛋白诱导的小胶质细胞奥林巴斯显微镜的活化能力。将能克制小胶质细胞奥林巴斯显微镜活化的化合物的范围缩小到128种,但没有确定哪种化合物对氧化应激有特别影响。

“在这一点上,我们的解决方案是通过计算将Tox-seq识别的氧化应激基因特性与先前发表的药物靶点途径重叠,”联合第一作者Jae Kyu-Ryu博士说。“这种类型的覆盖曩昔从未用于氧化应激途径。”

通过比较已知的靶点和Tox-seq序列数据,科学家们能够优先选择与有毒免疫途径相关的药物。他们发现其中一种叫做阿昔维辛(acivicin)的药物通过克制一种能降解抗氧化剂谷胱甘肽的酶起作用。谷胱甘肽可以中和活性氧。因此,acivicin可能通过阻断谷胱甘肽的降解来减轻氧化应激。

acivicin还阻断了细胞奥林巴斯显微镜培养中的小胶质细胞奥林巴斯显微镜活化,并阻止了MS小鼠模型的症状发展。值得细致的是,acivicin治疗可以克制已建立慢性进展性疾病奥林巴斯显微镜的小鼠症状发展。

“这很令人愉快,由于它告诉我们,氧化应激可能是维持MS临床紧张程度的关键驱动因素,而不仅仅是最初的神经损伤公司,”Ryu说。

最初作为一种癌症药物开发,acivicin自己可能无法作为治疗多发性硬化症的药物,由于它会引起有毒的副作用。但是这一发现揭示了谷胱甘肽降解途径在调节与MS相关的免疫细胞奥林巴斯显微镜氧化应激产生中起着关键作用。这项工作也证实了基因表达研究与药理学研究相结合具有令人愉快的潜力,从而能加速MS药物开发。

因为氧化应激是神经、自身免疫和感染性疾病奥林巴斯显微镜中常见的一个病奥林巴斯显微镜理过程,Tox-seq可帮助研究人员研究很多类型的疾病奥林巴斯显微镜的机制并找到治疗靶点。研究人员已经公开了他们的方法,并且完备的氧化应激免疫细胞奥林巴斯显微镜图谱已经在线发布,供其他研究人员使用。

“我们盼望Tox-seq将为更多与疾病奥林巴斯显微镜相关的转录组学拓荒道路。如今,在基因中捕捉的信息可以更容易地与疾病奥林巴斯显微镜过程相关,这将加速药物的发现,”Akassoglou说。

原文检索:Transcriptional profiling and therapeutic targeting of oxidative stress in neuroinflammation

(生物通:伍松)

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